Хромосомные патологии плода: как и на каких сроках выявляются, необходимые анализы

Клинические проявления

Синдром Клайнфельтера обычно клинически проявляется лишь после полового созревания и поэтому диагностируется относительно поздно. Но тем не менее при внимательном подходе на разных этапах полового созревания можно заподозрить синдром Клайнфельтера, поскольку внешне такие пациенты имеют ряд характерных признаков.

До начала полового развития удаётся отметить только отдельные физические признаки: длинные ноги, высокая талия, высокий рост. Пик прибавки роста приходится на период между 5—8 годами и средний рост взрослых пациентов составляет приблизительно 179,2 + 6,2 см.

К началу полового созревания формируются характерные пропорции тела: больные часто оказываются выше сверстников, но в отличие от типичного евнухоидизма, размах рук у них редко превышает длину тела, ноги заметно длиннее туловища. Кроме того, некоторые дети с данным синдромом могут испытывать трудности в учёбе и в выражении своих мыслей.

В некоторых руководствах указывается, что у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается несколько сниженный объём яичек до периода полового созревания. Это утверждение является неверным, поскольку до периода полового созревания объём яичек у всех мальчиков небольшой — менее 1 мл.

В подростковом возрасте синдром чаще всего проявляется увеличением грудных желез, хотя в некоторых случаях этот признак может и отсутствовать. Также необходимо отметить, что у 60—75 % подростков пубертатного возраста также отмечается увеличение грудных желез — пубертатная гинекомастия, которая, однако, самостоятельно проходит в течение 2-х лет, в то время как у пациентов с синдромом Клайнфельтера гинекомастия сохраняется на всю жизнь. Гинекомастия у пациентов с синдромом Клайнфельтера двусторонняя и, как правило, безболезненная. Ранее считалось, что при данном заболевании существует высокий риск рака грудных желез, однако, в исследовании, проведённом в Дании и включавшем 696 больных с синдромом Клайнфельтера, не наблюдалось увеличения риска рака молочных желез по сравнению со здоровыми мужчинами.

Считается, что типичным проявлением синдрома Клайнфельтера является наличие маленьких плотных яичек. Данный признак является патогномоничным для данного заболевания, практически не встречается при других формах гипогонадизма, однако отмечается далеко не у всех пациентов с данным синдромом. Таким образом, отсутствие маленьких и плотных яичек не исключает наличия синдрома Клайнфельтера.

Возможность профилактики развития гинекомастии

Раннее начало применения гормональной терапии позволяет избежать или значительно уменьшить проявления гинекомастии, поэтому начинать терапию половыми гормонами стоит сразу при установлении диагноза. Если гинекомастия уже развилась, то как правило, она имеет необратимый характер, и в отличие от пубертатной или возрастной гинекомастии, не поддается медикаментозному лечению. В случае наличия у пациента дискомфорта, обусловленного гинекомастией, необходимо проведение хирургической операции.

В постпубертатном периоде наиболее частой причиной обращения к врачу пациентов с синдромом Клайнфельтера является бесплодие и нарушение половой функции. У 10 % мужчин с азооспермией обнаруживается синдром Клайнфельтера.

Практически в 100 % случаев у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается в той или иной степени выраженности андрогенный дефицит. Андрогенный дефицит развивается, как правило, после наступления полового созревания, поэтому у 60 % больных половой член имеет нормальные размеры. Степень вирилизации больных резко варьирует, но в большинстве случаев отмечается оволосение лобка по женскому типу, а также недостаточный рост волос на лице. После 25-летнего возраста примерно 70 % больных жалуются на ослабление полового влечения и потенции.

Из-за сниженной продукции андрогенов часто развиваются остеопороз и мышечная слабость. Нередко наблюдаются ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа.
У мужчин с синдромом Клайнфельтера частота аутоиммунных заболеваний значительно выше по сравнению со здоровыми. Имеются сообщения о повышенной частоте развития ревматоидного артрита, системной красной волчанки и других системных коллагенозов, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы.

«Двойной» и «тройной» тесты

Биохимические скрининги также известные как «двойной» и «тройной» тесты, а  в просторечье именуемые и вовсе «анализ на синдром Дауна» или «анализ на уродства», проводят в строго определённые сроки беременности.

Двойной тест

Двойной тест делают на 10-13 неделе беременности. В ходе этого исследования крови смотрят величину таких показателей как:

1. свободный ХГЧ (хорионический гонадотропин),

2.  РАРРА (плазменный протеин А, ингибитор А).

Анализ следует делать только после проведения УЗИ, данные которого также используют при расчете рисков.

Специалисту потребуются следующие данные из заключения УЗИ: дата проведения УЗИ,  копчико-теменной размер (КТР),  бипариетальный размер (БПР), толщина воротникового пространства (ТВП).

Тройной тест

Второй — «тройной» (либо «четверной») тест беременным рекомендуют проходить на 16-18 неделе.

В ходе этого теста исследуют количество следующих показателей:

1. ХГЧ;

2. альфа-фетопротеин (АФП);

3. свободный эстриол;

4. ингибин А (в случае четверного теста)

На основании анализа данных первого и второго биохимического скрининга и УЗИ, врачи рассчитывают вероятность таких хромосомных аномалий как:

• синдром Дауна;

• синдром Эдвардса;

• дефекты нервной трубки;

• синдром Патау;

• синдром Тернера;

• сндром Корнелии де Ланге;

• синдром Смита Лемли Опитца;

• триплоидия.

Диагностика

Главная задача диагностических мероприятий, которые назначаются во время беременности – выявление пороков развития плода. Сегодня есть огромное количество методов, позволяющих точно поставить диагноз или исключить наличие аномалий.

Неинвазивные методы:

• УЗИ назначается за всю беременность 3 раза (до 12 недель, на 20-22 неделе и 30-32 неделе).
• Определение биохимических маркеров в сыворотке крови. ХГЧ, протеин А – отклонения от нормы могут свидетельствовать о внематочной беременности или развитии хромосомных нарушений. Альфа-фетопротеин – пониженный уровень говорит о наличии риск развития синдрома Дауна, а повышенный уровень расскажет о возможном пороке ЦНС. Эстриол – в норме должен постепенно нарастать с увеличением срока беременности.

Инвазивные методики:

• Биопсия хориона для выявления генетической аномалии. В этом случае на анализ берётся небольшая часть клеток плодного яйца.
• Плацентоцентез – исследование плаценты. Проводится на 12-22 неделе беременности при подозрении на генетические патологии.
• Амниоцентез – анализ околоплодной жидкости выполняется в первом триместре беременности. Выявляет патологии хромосомного характера и проблемы нервной системы.
• Кордоцентез – исследование крови из пуповины для определения заболеваний крови и наличия инфекций у плода.
• Биопсия кожи для диагностики кожных проблем.

Уже после рождения ребёнка для определения аномалий могут быть использованы любые методики из арсенала современной медицины:

• лучевые методы (КТ, КТГ, Рентген, УЗИ);
• эндоскопические;
• исследования биологических материалов;
• пробы функциональные.

Причины хромосомных болезней

Ученые долгое время работали над этим вопросом. Как выяснилось, хромосомные мутации болезни вызывают. Они приводят к отклонениям в строении и функциях нуклеопротеидных структур. Знать нужно не только причины возникновения хромосомных болезней, но и факторы, располагающие к проявлению мутаций. Значение имеют:

• особенности участвующей в аномалии;
• генотип организма;
• тип аномалии;
• размеры недостающего или избыточного генетического материала (при структурных нарушениях);
• степень клеточной мозаичности организма (в расчет берутся только те клетки, у которых есть отклонения в строении или функциях).

Маркеры хромосомной патологии плода

Маркерами называют признаки различных наследственных заболеваний, которые можно выявить посредством анализов и тестов. Во время исследований врач должен оценить процесс развития разных частей тела плода, а также его внутренних органов. Пренатальный скрининг при беременности дает возможность выявить биохимические маркеры маркеры хромосомной патологии и ультразвуковые (эхографические). Скрининг включает анализ крови и УЗИ с замерами разных величин плода.

Обычно скрининг не проводят, хватает простого ультразвукового сканирования. Развернутое обследование возможно по желанию пациентки или при подозрении на хромосомные патологии плода.

В группе риска такие категории беременных:

• в чьем роду были наследственные заболевания;
• замерзшая беременность, выкидыш, мертворождение в анамнезе;
• возраст матери больше 35 лет, возраст отца больше 40;
• прием лекарств, которые могут навредить ребенку;
• инфекции или воспаления в первом триместре.

Скрининг проводят в I, II и III триместрах.

Выявление хромосомных аномалий

Чаще всего будущих родителей интересует вопрос, можно ли диагностировать хромосомные патологии у плода в период беременности? Благодаря современным технологиям, диагностировать хромосомные аномалии во время беременности вполне реально. Существуют определенные маркеры, по которым можно предположить наличие патологии у плода еще в период вынашивания. Итак, маркеры хромосомных аномалий:

1. Тянущие боли внизу живота, особенно на самых ранних сроках беременности.
2. Угроза выкидыша, как на ранних, так и на поздних сроках.
3. Высокий уровень ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) на 12-14 недели беременности.
4. По данным УЗИ — шейная складка у плода более 2 мм на сроке 12 недель, большие размеры лоханок почек (20-22 недели), замедленный рост трубчатых костей.
5. Нет ощущений шевеления плода.
6. Патологии плаценты — раннее старение, гипоплазия плаценты, гипоксия плода.
7. Патологические показатели по данным допплерографии или кардиотокографии.
8. Большое или наоборот недостаточное количество околоплодных вод.

Но стоит помнить о том, что данные маркеры не являются стопроцентными признаками хромосомной патологии, и могут быть вариантом нормы.

Этапы диагностики

Диагностика хромосомных аномалий состоит из нескольких этапов, два из которых являются обязательными скрининговыми исследованиями для всех беременных. А третий этап является инвазивным, и показан только при наличии высокого риска по данным неинвазивных методик, поскольку сопряжен с рядом осложнений.

Итак, первый этап — это двойное исследование, которое включает УЗИ и лабораторные исследования АФП, РАРР-А и ХГЧ крови. Первый скрининг нужно проводить на 12 неделе беременности. Второй этап — это те же исследования, но уже во втором триместре.

Данные методики не дают ответ на вопрос, есть у плода хромосомная аномалия или нет, а лишь определяет степень риска. Наиболее точные сведения возможно получить только при применении инвазивных методик исследования, которые включают биопсию хориона, забор пуповинной крови, исследование амниотической жидкости. Они позволяют определить кариотип плода, и дают ответ с вероятностью до 98%.

Нужно учитывать тот факт, что инвазивные методики увеличивают риск выкидыша. Выбор проводить инвазивные исследования или нет, будет зависеть от многих аспектов. Принимать решение следует, взвесив все риски и возможные исходы, а также, какое именно заболевание предполагают у плода, какой прогноз для ребенка в случае рождения с такой патологией, готовы ли будущие родители к рождению ребенка с хромосомной аномалией.

Структурные аномалии хромосом

Структурные аномалии хромосом могут касаться одной или более хромосом и обычно возникают через разрывы хромосом. Разрывы хромосом могут быть вызваны действием агрессивных факторов внешней среды: вирусов, радиации или химических веществ. Последствия разрыва хромосом зависят от дальнейшей судьбы разорванных частиц. В некоторых случаях оторвана часть хромосомы теряется — частичная делеция хромосомы. В случаях частичной делеции хромосомы ребенок характеризуется определенными аномалиями.

Синдром «кошачьего крика» обусловлен частичной делецией короткого плеча хромосомы 5 и характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью, врожденными пороками сердца. Плач таких детей напоминает кошачий крик.

Микроделеции хромосом охватывают лишь несколько смежных генов и могут приводить к развитию синдрома микроделеции, или синдрома смежных генов. Места возникновения таких делеций называют смежными генными комплексами. Их идентифицируют с помощью высокотехнологичных дифференциальной окраски хромосомных полос.

Примером может быть микроделеция длинного плеча хромосомы 15 (15 ^ 11-15 ^ 13). При наследовании пораженной делецией материнской хромосомы возникает синдром Ангельмана, при котором ребенку присуща умственная отсталость, задержка речевого и моторного развития, непровоцированные приступы смеха. При наследовании дефектной родительской хромосомы возникает синдром Прадера-Вилли. Пораженные индивиды страдают от гипотонии, ожирения, умственной отсталости, гипогонадизма и крипторхизма. Такое различие экспрессии генетического материала в зависимости от наследования родительской или материнской хромосомы является примером геномного импринтинга.

Другими генными синдромами, которые могут наследоваться от обоих родителей, является синдром Миллера-Дикер в результате делеции 17р 13 (задержка развития, врожденные пороки лица и сердца) и синдром Шпринтцена при делеции 22 ^ 11 (дефекты неба, пороки развития сердца, задержка речевого развития, нарушение способности к обучению, шизофреноподобные расстройства).

Ломкие места — это участки хромосом, проявляющих склонность к отрыву или разрушения при определенных манипуляциях с клеткой. Ломкие места можно обнаружить при культивировании лимфоцитов в среде с дефицитом фолатов. Синдром ломкой Х-хромосомы сопровождается умственной отсталостью, большими ушами, выступание челюсти и бледными голубыми радужками.

Мужчины поражаются чаще, чем женщины (4/2000 сравнению с 1/2000), чем объясняется преобладание мужского пола среди умственно отсталых лиц. Синдром ломкой Х-хромосомы занимает второе место после синдрома Дауна среди причин умственной отсталости хромосомного происхождения.

Почему возникают хромосомные аномалии

Несмотря на то, что за последние десятилетия медицина шагнула далеко вперед, генетические заболевания остаются до конца не изученными, и представляют огромный интерес для современных исследователей. В частности, причины, которые приводят к развитию хромосомных патологий остаются неопределенными.

Считается, что риски хромосомных аномалий у плода возрастают, если: возраст одного из будущих родителей больше 35 лет, хромосомные заболевания встречаются у кровных родственников, выявлена транслокация у кровных родственников, или же у самих будущих родителей, воздействуют неблагоприятные факторы производства, или окружающей среды, особенно в случае воздействия этих факторов на будущую мать в период беременности. В некоторых источниках можно встретить информацию о том, что опасность представляют курение, употребление алкоголя, наркомания, прием некоторых лекарственных средств.

Большинство научных исследований подтверждают связь рисков развития хромосомных аномалий с возрастом будущей матери. Это связано с тем, что каждая женщина при рождении имеет определенный набор яйцеклеток, и чем старше женщина, тем больше неблагоприятных факторов успели воздействовать на её организм в целом, и на половые клетки в частности.

Хромосомные аномалии формируются в самый ранний период развития зиготы, а именно, в момент слияния яйцеклетки и сперматозоида. Это происходит при условии наличия аномалий в генетическом наборе одного из партнеров, а также при слиянии двух полноценных наборов хромосом из-за неверного расхождения хромосом плода.

Скрининг на генетические заболевания

Сегодня известно более 11 000 моногенных заболеваний, которые кодируются одним геном (генетически обусловленные) и передаются от родителей их потомкам. Механизм передачи многих генетических болезней объясняется принципами Менделя.

Аутосомно-доминантные моногенные синдромы встречаются с частотой 1: 200 индивидов; заболевание наблюдается у многих поколений, передается потомкам и рецидивирует с частотой 50%. Примерами аутосомно-доминантных моногенных расстройств могут быть:

• ахондроплазия,
• нейрофиброматоз,
• синдром Марфана,
• болезнь Хантингтона,
• семейный полипоз.

Появление аутосомно-доминантных заболеваний у новорожденных от «здоровых» родителей может быть обусловлено ​​следующими причинами:

1. Мозаицизм зародышевых клеток. Мутация может иметь место лишь в популяции зародышевых клеток. Итак, родители являются непораженными, но могут передавать мутацию потомкам.

2. Новые мутации. Рост возраста родителей ассоциируется с увеличением риска аутосомно-доминантных расстройств (ахондроплазии, танатофорной дисплазии, нейрофиброматоза, синдрома Аперта — краниосиностоз). Риск рецидивов у других детей не увеличивается.

3. Вариабельна экспрессия. Тяжесть заболевания может варьировать, и родители могут не распознать мягкие и субклинические мутации.

4. Уменьшенная пенетрантность. Родители могут иметь аномальный ген без клинических проявлений заболевания.

5. Неверное отцовство. Частота неверного отцовства достигает 15%.

Аутосомно-рецессивные моногенные заболевания проявляются в многочисленных родственников при наличии двух пораженных аллелей. Если оба родителя являются носителями пораженного гена, риск заболевания у потомства равен 25% при каждой беременности. Аутосомно-рецессивные заболевания включают кистозный фиброз, серповидно-клеточную анемию, фенилкетонурию, болезнь Тея-Сакса, Канавана и др.

При Х-сцепленных рецессивных синдромах (гемофилия и др.) мать-носитель пораженного гена передает его своим сыновьям. Итак, 50% сыновей могут быть больными и 50% дочерей будут носителями этого гена. Редкие Х-доминантные синдромы могут передаваться от каждого родителя каждому ребенку подобно аутосомно-доминантных синдромов. Фенотип может сильно варьировать, что связано со смешанной пенетрантностью, лионизацией (гетерохроматизацией) Х-хромосомы (синдром ломкой Х-хромосомы) и геномным импринтингом.

Экспансия тринуклеотидных повторов. Некоторые гены содержат участки тройных повторов (например, ССС). Такие участки являются нестабильными и могут увеличиваться в следующих генерациях, этот феномен получил название антиципации. Количество повторений определяет степень поражения индивида. Экспансия тринуклеотидных повторов составляет основу многочисленных генетических расстройств, таких как синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы, миотоническая дистрофия и болезнь Хантингтона.

Синдром ломкой (фрагильной) Х-хромосомы является наиболее частой причиной семейной задержки умственного развития. Пораженные мужчины имеют типичные черты: большие уши, выступающая челюсть, большие яички, аутичное поведение, легкая или умеренная умственная отсталость. Женщины обычно менее поражены в связи с инактивацией Х-хромосомы.

Ген ломкой Х-хромосомы локализуется в Х-хромосоме и имеет три нуклеотидные повтора (ССС). Нормальные индивиды имеют 6-50 повторов, непораженные носители женского пола могут иметь 50-200 повторов, которые могут распространяться на мейоза до полной мутации при наличии более 200 повторов. Если имеет место полная мутация, ген инактивируется путем метилирования; плод будет пораженным. Тяжесть заболевания зависит от степени Х-инактивации у женщин, степени метилирования и мозаицизма размера повторов.

Женщины-носители премутации имеют 50%-й риск передачи гена с экспансией. Мужчины с премутациею фенотипически являются нормальными, но все их дочери будут носителями премутации. В случае трансмиссии мужчинам количество повторов остается стабильным. Тест на ломку Х-хромосому выполняется с целью выявления количества повторов и степени метилирования.

Аномалии числа хромосом[править | править код]

Болезни, обусловленные нарушением числа хромосом в клетках человека

• синдром Дауна — трисомия по 21-й хромосоме (или наличие дополнительных копий генетического материала этой хромосомы по другим причинам — за счёт транслокации или дупликации);
• синдром Патау — трисомия по 13-й хромосоме, характеризуется множественными пороками развития, идиотией, часто — полидактилия, нарушения строения половых органов, глухота; большинство больных не доживают до одного года;
• синдром Эдвардса — трисомия по 18-й хромосоме, нижняя челюсть и ротовое отверстие маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы; 60 % детей умирают в возрасте до 3 месяцев, до года доживают лишь 10 %, основной причиной служит остановка дыхания и нарушение работы сердца.

Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом

• Синдром Шерешевского — Тёрнера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 Х0) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.);
• полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения;
• полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотип 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы;
• Синдром Клайнфельтера — полисомия по X-хромосомам у мальчиков (47, XXY), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Болезни, причиной которых является полиплоидия

триплоидии, тетраплоидии и т. д.; причина — нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом, то есть 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин — 69, XXX); почти всегда летальны до рождения.

Диагностика синдрома Клайнфельтера

Как и другие хромосомные аномалии, синдром Клайнфельтера у плода может быть обнаружен еще на этапе беременности при проведении инвазивной пренатальной диагностики (амниоцетеза, биопсии хориона или кордоцентеза с последующим анализом кариотипа или КФ-ПЦР).

Постнатальная диагностика синдрома Клайнфельтера проводится эндокринологами, андрологами и генетиками. При исследовании полового хроматина в клетках слизистой оболочки полости рта присутствуют тельца Бара, что является маркером синдрома Клайнфельтера. Другими характерными признаками служат особые изменения кожного рисунка на пальцах. Тем не менее, окончательный диагноз хромосомной аномалии может быть установлен только после исследования кариотипа.

УЗИ мошонки выявляет уменьшение объема яичек. При исследовании андрогенного профиля уровень тестостерона в крови больных синдромом Клайнфельтера понижен, однако при этом отмечается повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. При анализе спермограммы выявляется олиго- или азооспермия. Морфологическое исследование материала, полученного путем биопсии яичек, выявляет гиалиноз семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение числа клеток Сертоли, отсутствие сперматогенеза.

В течение жизни мужчины с синдромом Клайнфельтера могут обращаться к андрологу, сексологу, эндокринологу с проблемами бесплодия, импотенции, гинекомастии, остеопороза и др., однако нередко основное заболевание так и остается нераспознанным.

Синдром кошачьего крика — хромосомная аномалия у детей

Синдром кошачьего крика возникает в результате аномалии пятой хромосомы.

Основные признаки хромосомной аномалии

Синдром проявляется пронзительным криком новорожденного, напоминающего кошачий. Он обусловлен изменением гортани: сужение, мягкость хрящей, уменьшение надгортанника, необычная складчатость слизистой оболочки. Обычно наблюдается глубокая умственная отсталость.

Многие больные с хромосомной аномалией доживают до взрослого состояния. Продолжительность жизни зависит от тяжести пороков внутренних органов. С возрастом почти полностью исчезает «кошачий крик», мышечная гипотония, лунообразное лицо, но прогрессирует умственная отсталость, косоглазие.

Риск передачи по наследству этого заболевания составляет менее 1 %.

Теперь вы знаете основные причины хромосомной аномалии у детей, а также признаки хромосомной аномалии у ребенка. Здоровья вашим детям!

Как рассчитывают риски хромосомных аномалий?

На результаты биохимического скрининга, помимо возможных хромосомных патологий, влияют очень многие факторы, в особенности возраст и вес. Чтобы определить статистически достоверные результаты, была создана база данных, в которой женщин разделили на группы по возрасту и массе тела и посчитали усредненные показатели «двойного» и «тройного» теста.

Средний результат для каждого гормона (MoM) и стал основой для определения границы нормы. Так, если полученный результат при делении на MoM составляет 0.5-2.5 единиц, то уровень гормона считается нормальным. Если меньше 0.5 MoM — низким, выше 2,5 — высоким.